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胱氨酸尿症：一种终生和令人沮丧的疾病
Kowalczyk NS, Zisman AL. Cystinuria: Review of a Life-long and Frustrating Disease. Yale J Biol Med. 2021 Dec 29;94(4):681-686. PMID: 34970106; PMCID: PMC8686768.
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胱氨酸尿约占成人肾结石的1-2%，从年轻时开始就存在显著的并发症发生[1] 。与其他结石形成者相比，胱氨酸结石形成剂具有更多的结石事件，以及更多的手术干预，可能有助于更快地进展为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESKD）[2] 。胱氨酸结石形成剂的成功药物治疗可能受到坚持广泛的生活方式改变和某些干预措施的不良副作用的限制，导致这些患者的生活质量相对于其他结石形成物的生活质量下降 。
胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是高尿胱氨酸排泄和肾结石形成，是一种终生疾病 。
病理 生理胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的同源二聚体 。胱氨酸转运发生在肾单位的近端小管内，其经上皮转运蛋白也负责二元氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 （COLA） 的转运 。这种转运蛋白也存在于胃肠道（GI）内，尽管这一方面在疾病病理学方面没有已知的意义[3] 。转运蛋白由两个亚基组成，通过二硫键rBAT和b0，+AT1连接，并通过与近端小管腔内的二元分子胱氨酸结合而起作用，然后将其还原为单个半胱氨酸分子，然后返回血流 。胱氨酸的正常排泄量为<30mg/d，而转运蛋白缺陷患者的排泄量至少为400mg/d，甚至高达3600mg/d 。胱氨酸尿是由该转运蛋白内的遗传缺陷引起的 。两种已知的突变涉及SLC3A1和SLC7A9，但高达5%的患者没有确定的突变[5] 。最近在小鼠中发现了一种新型转运蛋白AGT1，位于近端小管远端段，参与胱氨酸的运输，这可以解释导致胱氨酸尿的人类不明突变[6] 。SLC3A1 编码为 rBAT 。具有这种突变的患者被归类为A型胱氨酸尿症 。虽然最常见的突变涉及替代突变，导致转运蛋白向膜的运输缺陷，但有超过575种其他已鉴定的突变[7] 。SLC7A9 负责编码另一个亚基 b0，+AT1 。具有这种突变的患者被归类为B型胱氨酸尿症 。患者也可能被归类为AAB型或ABB型胱氨酸尿症，其中个体在这两个基因中都携带缺陷 。国际胱氨酸尿联盟（ICC）估计，38%的受试者为A型，47%为B型，14%为AAB型或ABB型 。虽然有望在未来实现个性化的药物，但这种分类方案目前几乎没有表型或临床意义 。这些突变的遗传模式是隐性的 。然而，对SLC3A1敲除小鼠的研究表明，约82%的1月龄小鼠和2%的1岁小鼠没有胱氨酸结石，这表明可能存在环境和表观遗传效应导致人类外显不完全[5] 。
流行病学该病在全世界的患病率约为1：7，000，但存在显着的种族差异 。特别是利比亚犹太人的发病率较高，而瑞典人口的发病率为1：100，000[8] 。胱氨酸结石约占成人结石的1-2%和儿童结石的6-8% 。临床表现的平均年龄约为 12 岁，男孩通常比女孩更早就诊 。胱氨酸尿可能在生命的后几十年内出现，特别是在杂合子中，他们可能只在胱氨酸结晶可能的脱水时刻出现 。与女性相比，男性每年结石事件数也更严重[10] 。因此，男性往往有更多的干预和急性肾损伤发作，可能导致更快速的CKD进展 。
临床表现和诊断与其他结石一样，胱氨酸结石可表现为放射至腹股沟的胁腹痛、血尿、排尿困难以及恶心和呕吐等全身症状 。急性事件的诊断通常通过超声或计算机断层扫描 （CT） 进行影像学检查，对胱氨酸尿不具有特异性 。虽然 X 线平片可能会漏诊胱氨酸结石，因为它们具有放射性（除非与钙共同沉淀），但在 CT 扫描中很容易看到 。大面积鹿角结石、双侧结石病和儿童期表现应怀疑结石病的遗传病因 。潜在胱氨酸尿的诊断可通过尿液分析和显微镜评估进行，这可能显示六方晶体（图 1).虽然如果存在晶体，则具有高度特异性，但鉴于儿科患者的敏感性低至25%，晶体缺失并不能排除疾病[11] 。如果未在演示时进行晶体评估或晶体未可视化，则可以进行定性氰化物 - 硝普钠筛选 。将溶液添加到尿液中产生紫色，显示胱氨酸排泄>75mg / L的存在（正常为<30mg / L） 。该检查的敏感性约为75%，涉及有毒试剂，使得这种筛查方式在一些临床医生中不太受欢迎[12] 。24 小时尿液收集的总胱氨酸测量虽然对儿科患者来说更具挑战性，但却是最广泛使用的检测形式 。它可用于量化胱氨酸排泄，并将其外推到未来的液体摄入目标，以及确定是否需要更积极的医疗干预 。红外光谱和X射线衍射分析结石被认为是大多数社会诊断的金标准[13] 。
胱氨酸晶体在尿液显微镜下的典型六边形外观
基因检测目前尚未被广泛推荐，尽管包括欧洲罕见肾脏疾病参考网络代谢性肾病联合工作组在内的一些学会已经发布了包括基因检测在内的建议，作为家庭遗传咨询的一部分 。
治疗在急性期，胱氨酸结石的治疗与其他结石的治疗非常相似，补液和镇痛是常用的治疗方法 。根据结石的大小及其位置，可能需要保守治疗或手术干预 。对于有感染体征或严重梗阻的结石，应进行减压，放置支架或肾造瘘术，随后对结石进行有针对性的治疗 。在确定性干预方面，首选逆行输尿管镜取石，然后对较大的结石进行经皮肾镜取石术，对于非常大的结石，极少需要开放手术或肾切除术[14] 。鉴于胱氨酸结石缺乏疗效，不建议进行体外冲击波碎石术（ESWL） 。有症状的胱氨酸尿症患者的治疗的最终目标是通过更高的尿量和更高的尿pH值将尿胱氨酸浓度降低到胱氨酸的溶解度限以下，因为胱氨酸溶解度在碱性尿pH（表 1).通常，指示患者保持至少3L /天的尿量，因此需要至少3.5-4L /天的液体摄入量 。个体化推荐基于每日胱氨酸排泄总量，用于计算在pH值为7时将胱氨酸浓度降低至250mg/L以下所需的体积[16] 。重要的是要强调，由于胱氨酸排泄的昼夜变化，应在睡前进行大量液体推注 。Prot-Bertoy等人在一组89例患者中证明，无论尿液pH值如何，<20%的目标比重为<1.005的患者中均发现胱氨酸结晶尿[17] 。这使得比重成为尿量目标的良好标志物，特别是在高度积极的患者中 。
表 1治疗胱氨酸尿症的药物和生活方式干预
干预类别干预示例作用机制副作用推荐用于所有有症状的胱氨酸尿患者生活方式的改变液体摄入量
增加 蛋白质摄入量
减少 盐摄入量减少
降低胱氨酸的浓度低于溶解度不建议儿科患者显著减少蛋白质摄入量 。
碱化剂柠檬酸
钾碳酸氢钠
碱化尿液以增加胱氨酸溶解度腹痛，恶心，呕吐 。碳酸氢钠是肾功能不全患者的首选 。推荐用于持续性肾结石患者，尽管采取了上述措施或胱氨酸排泄水平较高胱氨酸结合硫醇药物D-青霉胺
硫普罗宁
减少半胱氨酸并与游离胱氨酸结合恶心、腹泻、皮疹、口腔溃疡、味觉异常、关节炎、血细胞减少、肾病综合征、铜锌缺乏以及肝毒性 。维生素B6缺乏与使用D-青霉胺 。由于缺乏疗效和副作用，不再推荐乙酰唑胺和卡托普利 。尿液碱化主要使用柠檬酸钾（60-80mEq，每天3或4次剂量）[18] 。碳酸氢钠是一种替代碱化剂，当患者不能耐受柠檬酸钾或严重肾功能不全的情况下 。然而，鉴于理想的钠负荷，它不是首选药物 。对患者进行教育，了解如何在家中使用pH试纸将其碱化治疗滴定至pH目标7.5-8 。不幸的是，在较高的尿液pH值下，磷酸钙结石的风险随之而来，因此仔细滴定以获得最佳治疗效果是关键 。其他建议的生活方式改变，以尽量减少结石事件的数量，包括低钠和低蛋白饮食 。虽然胱氨酸转运蛋白在很大程度上是钠非依赖性的，但人们认为高钠饮食会增加胱氨酸的排泄 。此外，尿钠升高与高钙尿症有关，因此建议限制膳食钠以防止磷酸钙结石的形成，磷酸钙结石也可见于胱氨酸尿症患者，特别是在治疗时 。建议儿童每日饮食量为1-1.5mEq钠/kg，而成人则建议将摄入量限制在每天<80-100mEq[13] 。还建议患者将每日蛋白质摄入量限制在1g / kg以下，因为蛋氨酸的分解导致胱氨酸的产生增加，以及通过增加酸的产生来降低尿液的pH值 。然而，该建议在儿科患者中不切实际，因此不会限制生长[ 。当这些保守措施不足以减少或预防结石事件时，或者当 24 小时尿液收集显示胱氨酸排泄水平极高时，应考虑基于硫醇的干预措施 。这类药物中的两种药物包括硫普罗宁和D-青霉胺 。它们通过分裂半胱氨酸分子之间的二硫键起作用，使其更易溶于尿液 。如下所述，这类药物有几种潜在的副作用，包括恶心，腹泻，皮疹，口腔溃疡，味觉异常，关节炎，血细胞减少，肾病综合征，铜锌缺乏以及肝毒性 。虽然以前建议实验室监测血细胞减少和肝毒性，但FDA现在建议仅监测蛋白尿的体征[20] 。D-青霉胺也可导致维生素B6缺乏，因此建议在治疗时补充吡哆醇 。卡托普利是一种血管紧张素受体抑制剂，以前
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